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生物統計の研究

生物統計の研究とはどういうもので、具体的にどのような研究テーマがあるのでしょうか?それを知るための最も有効な方法は、生物統計関連の学術雑誌を眺めてみることです。国際的に最も権威のある雑誌としては、Biometrics, Statistics in Medicine, Biostatistics などがあります。国内雑誌「計量生物学」も参考になります(和文の総説論文が多くあります)。そこで目につく研究は、なにかしら新しい統計的方法・方法論を開発し、それが既存のものより優れていることを報告したものです。別のタイプの研究としては、特定の疾患領域や医学研究の事例に特化して、たとえ用いる統計的方法自体は既存のものであっても、いままでない適用の仕方や有効な実践の指針(ガイダンス)等を提案したものです。なお、後者のタイプの研究については、医学へのより直接的な貢献が期待されることから、医学系のジャーナルでの発表をめざすこともあります(がん領域であれば、J Natl Cancer Inst., Clin Cancer Res., J Clin Oncol.など)。

以下は、我々がこれまでに発表した主な研究成果です。新しい統計的方法に関する開発研究が多いですが、最近では、生物統計の実践における新境地の開拓も試みています。研究対象は、臨床試験、分子診断法・バイオマーカー研究、空間疫学研究、メタアナリシス、ゲノムデータ解析などさまざまです。今後も特に研究対象を限定することなく、医学研究でのありとあらゆる統計的課題に取り組みます。

・  臨床試験のデザインとデータ解析に関する研究

治療法開発の開発早期に行われる探索的臨床試験から検証的試験(ランダム化試験)までを包括的に研究対象とし、試験デザインとデータ解析に関する様々な統計的課題について研究しています。生存時間や経時測定データのセミパラメトリック解析、因果構造モデリング等の応用もあります。

【主な業績】

  • Matsui S. Phase III clinical trial designs incorporating predictive biomarkers: an overview. In Frontiers of Biostatistical Methods and Applications in Clinical Oncology (eds: Matsui S, Crowley J). 2017. Springer.
  • Toyoizumi K, Matsui S. Correcting estimation bias in randomized clinical trials with a test of treatment-by-biomarker interaction. Statistics in Biopharmaceutical Research 2017 (In press).
  • Choai Y, Matsui S. Estimation of treatment effects in all-comers randomized clinical trials with a predictive marker. Biometrics 2015; 71: 25-32.
  • Hirakawa A, Wages NA, Sato H, Matsui S. A comparative study of adaptive dose-finding designs for phase I oncology trials of combination therapies. Statistics in Medicine 2015; 34: 3194-3213.
  • Matsui S, Choai Y, Nonaka T. Comparison of statistical analysis plans in randomize-all phase III trials with a predictive biomarker. Clinical Cancer Research 2014; 20: 2820-2830.
  • Hirakawa A, Hamada C, Matsui S. A dose-finding approach based on shrunken predictive probability for combinations of two agents in phase I trials. Statistic in Medicine 2013; 32:4515-4525.
  • Matsui S, Simon R, Qu P, Shaughnessy JD Jr, Barlogie B, Crowley J. Developing and validating continuous genomic signatures in randomized clinical trials for predictive medicine. Clin Cancer Res. 2012; 18: 6065-6073.
  • Hirakawa A. An adaptive dose-finding approach for correlated bivariate binary and continuous outcomes in phase I oncology trials. Statistic in Medicine 2012; 31: 516-532.
  • Matsui S. Stratified analysis in randomized trials with noncompliance. Biometrics 2005; 61: 816-823.
  • Matsui S. Sample size calculations for comparative clinical trials with over-dispersed Poisson process data. Statistics in Medicine 2005; 24: 1339-1356.
  • Matsui S. Analysis of times to repeated events in two-arm randomized trials with noncompliance and early withdrawal. Biometrics 2004; 60: 965-976.
  • 松井茂之, 宇野一, 小山暢之. 中間解析における頻度論的アプローチ:最近の理論的展開. 計量生物学2000; 21巻特集号: 87-124.
  • Matsui S, Ohashi Y. Analysis of recurrent events: Application to a clinical trial of colony stimulating factor with the endpoint of febrile neutropenia. Statistics in Medicine 1999; 18: 2409-2420.

・  分子マーカー・診断法の開発

近年の分子生物学・バイオ技術の著しい進展により、疾患の個体差を分子レベルで捉えることが可能となり、疾患の鑑別診断、予後や薬剤反応性等の診断のための新しい分子マーカー・診断法の開発が昨今多く試みられています。ゲノムデータに代表される大規模な分子データの収集も多くみられます。このような情勢を踏まえて、分子マーカー・診断法の開発ストラテジーと統計的方法論に関する研究を行っています。

【主な業績】

  • Matsui S. Statistical perspectives in the development and validation of genomic signatures. In Design and Analysis of Clinical Trials for Predictive Medicine (eds. Matsui S, Buyse M, Simon R), CRC Press, 2015.
  • Matsui S, Noma H. Estimation and selection in high-dimensional genomic studies for developing molecular diagnostics. Biostatistics 2011; 12: 223-233.
  • Murotani K, Aoyama Y, Nagata S, Yanagawa T. Exact method for comparing two diagnostic tests with multiple readers based on categorical measurements. Japanese Journal of Biometrics 2009; 30: 69-79.
  • Matsui S, Zeng S, Yamanaka T, Shaughnessy JD. Sample size calculations based on ranking and selection in microarray experiments. Biometrics 2008; 64: 217-226.

・  空間疫学

空間疫学では、健康リスクを表す症候・疾病・死亡などの地理的な格差や変動を記述するとともに、人口統計学的要因、環境要因、行動要因、社会経済学的要因、遺伝的要因、伝染性要因など疾病のリスク要因の空間的変動を考慮に入れて、ランダムではない系統的な疾病の地理的変異等を検出し、その要因の分析を行います。そのための方法論の開発、さらに症候サーベイランスや薬剤疫学、ゲノムデータ解析などへ適用した実践研究を行います。

【主な業績】

  • Takahashi K, Tachimori H, Kan C, Nishi D, Okumura Y, Kato N, Takeshima T. Spatial analysis for regional behavior of patients with mental disorders in Japan. Psychiatry and Clinical Neurosciences 2017; 71: 254-261.
  • Takahashi K, Shimadzu H. The daily incidence of out-of-hospital cardiac arrest unexpectedly increases around New Year's Day in Japan. Resuscitaion 2015; 96:156-162.
  • Tango T, Takahashi K. A flexible spatial scan statistic with a restricted likelihood ratio for detecting disease clusters. Statistics in Medicine 2012; 31:4207-4218.
  • Nishiyama T, Takahashi K, Tango T, Pinto D, Scherer SW, Takami S, Kishino H. A scan statistic to extract causal gene clusters from case-control genome-wide rare CNV data. BMC Bioinformatics 2011; 12: 205.
  • Takahashi K, Kulldorff M, Tango T, Yih K. A flexibly shaped space-time scan statistic for disease outbreak detection and monitoring. International Journal of Health Geographics 2008; 7:14
  • Takahashi K, Tango T. An extended power of cluster detection tests. Statistics in Medicine 2006; 25: 841-852.
  • Tango T, Takahashi K. A flexibly shaped spatial scan statistic for detecting clusters. International Journal of Health Geographics 2005; 4:11.

・  メタアナリシス

過去に実施された複数の臨床研究のデータを収集し、統合解析することで、研究間の異質性の評価や推定精度の改善など、単一の臨床研究ではできない分析が可能になります。最近では、臨床試験成績のデータベースの構築など、メタアナリシスを行うための基盤整備もかなり進んできており、ネットワークメタアナリシスなどの新しい試みもみられます。メタアナリシスの方法論の開発研究と新しい適用領域の開拓に取り組んでいます。

【主な業績】

  • Sadashima E, Hattori S, Takahashi K. Meta-analysis of prognostic studies for a biomarker with a study-specific cut-off value. Research Synthesis Methods 2017; 7: 402-419.
  • Kokubo T, Matsui S, Ishiguro M. Meta-analysis of oro-cecal transit time in fasting subjects. Pharmaceutical Research 2013; 30: 402-411.
  • Takahashi K, Nakao H, Hattori S. Cubic spline regression of J-shaped dose-response curves with likelihood-based assignments of grouped exposure levels. J. Biom Biostat 2013; 4:181.
  • Takahashi K, Tango T. Assignment of grouped exposure levels for trend estimation in a regression analysis of summarized data. Statistics in Medicine 2010; 29: 2605-2616.

・  ゲノムデータの解析

近年、ゲノムデータは多くの医学研究で収集されるようになっています。ゲノムデータの多くは高次元で複雑な構造を有しており、これを考慮した統計解析の方法について研究しています。次世代シーケンサーなどの新しい測定技術も次々と登場しています。臨床研究でゲノムデータ解析をルーチン的に行う日はそう遠くないはずです。この分野は、バイオインフォマティクスとの関係が深いことから、分子生物学や情報学分野の研究者・学生さんの参入は大いに歓迎されます!

【主な業績】

  • Matsui S, Noma H, Qu P, Yoshio Sakai, Matsui K, Heuck C, Crowley J. Multi-subgroup gene screening using semi-parametric hierarchical mixture models and the optimal discovery procedure: application to a randomized clinical trial in multiple myeloma. Biometrics 2017. (In press)
  • Matsui S, Noma H. Analysis of DNA microarrays, Handbook of Statistics in Clinical Oncology, 3rd edn. (eds JJ. Crowley and A Hoering), CRC Press, Boca Raton, 2012.
  • Matsui S, Noma H. Estimating effect sizes of differentially expressed genes for power and sample size assessments in microarray experiments. Biometrics 2011; 67: 1225-1235.
  • Nishiyama T, Takahashi K, Tango T, Pinto D, Scherer SW, Takami S, Kishino H. A scan statistic to extract causal gene clusters from case-control genome-wide rare CNV data. BMC Bioinformatics 2011; 12: 205.
  • Matsui S, Yamanaka T, Barlogie B, Shaughnessy JD, Crowley J. Clustering of significant genes in prognostic studies with microarrays: application to a clinical study for multiple myeloma. Statistics in Medicine 2008; 27: 1106-1120.
  • Hirakawa A, Sato Y, Sozu T et al. Estimating the false discovery rate using mixed normal distribution for identifying differentially expressed genes in microarray data analysis. Cancer Informatics 2008; 3: 140-148.
  • Hirakawa A, Sato Y, Hamada C, Yoshimura I. A new test statistic based on shrunken sample variance for identifying differentially expressed genes in small microarray experiments. Bioinform Biol Insights 2008; 2: 145-156.
  • Matsui S, Ito M, Nishiyama H et al. Genomic characterization of multiple clinical phenotypes of cancer using multivariate linear regression models. Bioinformatics 2007; 23: 732-738.
  • Matsui S. Predicting survival outcomes using subsets of significant genes in prognostic marker studies with microarrays. BMC Bioinformatics 2006; 7: 156.

・  個別化医療・予測医療の開発に向けた新しい臨床試験の枠組み

上記の臨床試験の方法論と分子マーカー・診断法開発のための方法論を融合させ、個別化医療・予測医療に向けた新しい臨床試験の枠組みとデザイン・解析の方法論について研究しています。これは医療技術の臨床開発における最重要テーマの一つですが、この分野の研究は世界的に見ても始まったばかりです。今後10年、20年以上に渡って長期的な取り組みが必要です。(科研費基盤Aプロジェクトもご覧ください)

【主な業績】

  • Matsui S, Buyse M, Simon R (eds). Design and Analysis of Clinical Trials for Predictive Medicine, CRC Press, 2015.
  • Matsui S, Nonaka T, Choai Y. Biomarker-based designs of phase III clinical trials for personalized medicine. In Developments in Statistical Evaluation of Clinical Trials. (eds van Montfort K, Oud J, Ghidey W), Springer, 2014.
  • Matsui S. Genomic biomarkers for personalized medicine: development and validation in clinical studies. Computational and Mathematical Methods in Medicine 2013; Article ID: 865980.
  • Matsui S, Simon R, Qu P et al. Developing and validating continuous genomic signatures in randomized clinical trials for predictive medicine. Clinical Cancer Research 2012; 18: 6065-6073.